Fils de Charles d'Orléans et de Louise de Savoie, il succède en 1515 à son cousin Louis XII, dont il a épousé la fille Claude. Veuf en 1524, il se remarie avec Éléonore de Habsbourg, sœur de Charles Quint (1530). « Roi-Chevalier », François Ier fut aussi, avec Louis XII et Henri II, un des bâtisseurs de l'État moderne en France. Sensible aux idées mercantilistes, François Ier favorise la métallurgie, les fabriques d'armes, les industries de luxe et développe le grand commerce maritime, fondant Le Havre, encourageant les explorations (J. Cartier, 1534-1542) et la colonisation. Poursuivant le renforcement de l'État, il gouverne avec un petit nombre de confidents, aidé de quatre secrétaires des finances (futurs secrétaires d'État), et brise les prétentions politiques du parlement. Il réunit à la France les fiefs du connétable de Bourbon (1531) et rattache définitivement la Bretagne au royaume (1532). Il réforme la justice par l'ordonnance de Villers-Cotterêts (1539), qui impose notamment la rédaction en français des actes judiciaires et notariés. Par le concordat de Bologne (1516), il s'assure de la nomination des archevêques, des évêques et des abbés du royaume. L'art de la Renaissance s'épanouit dans la construction et la décoration des demeures royales (Blois, Chambord, Fontainebleau). Le roi attire et fait travailler des artistes italiens (Léonard de Vinci, le Rosso, le Primatice). Il encourage les traductions des humanistes (G. Budé) et fonde le futur Collège de France (1530). D'abord tolérant à l'égard des réformés, il considère ensuite la Réforme comme un facteur de division et pratique une politique antiprotestante qui annonce les guerres de Religion.
La politique extérieure belliqueuse de François Ier débute par la victoire de Marignan (sept. 1515), par laquelle il reconquiert le Milanais. Lorsque Charles Ier d'Espagne accède (1519), sous le nom de Charles Quint, à la couronne impériale, qu'il convoitait, le roi, craignant l'encerclement du royaume par les possessions de son rival, engage les hostilités contre l'empereur après avoir vainement cherché l'appui d'Henri VIII d'Angleterre (entrevue du camp du Drap d'or, 1520). Fait prisonnier à Pavie (1525), il renonce à ses prétentions sur l'Italie, à sa suzeraineté sur la Flandre et l'Artois et abandonne la Bourgogne à Charles Quint (traité de Madrid, 1526). Libéré, il reprend la guerre en Italie (1527). En vertu du traité de Cambrai (ou paix des Dames, 1529), il garde la Bourgogne mais renonce de nouveau à l'Italie. De nouvelles alliances (avec les princes protestants allemands [1532], avec le souverain ottoman Soliman le Magnifique [1535]) et deux nouvelles guerres sans issue décisive conservent la Bourgogne à la France, la Flandre et l'Artois à l'Empire (traité de Crépy-en-Laonnois, 1544).
À sa mort (1547), François Ier est parvenu à limiter la puissance impériale, mais n'a pas réalisé son rêve italien. Prince de la Renaissance, il a contribué à l'essor de la monarchie française, qu'il a renforcée, en l'orientant vers l'absolutisme.
