Proclamé roi de Sicile à l'âge de trois ans, il est élevé sous la tutelle du pape Innocent III. Celui-ci le fait élire roi de Germanie en 1212 afin de contrebalancer les menées de l'empereur germanique Otton IV. Après la défaite d'Otton IV contre le roi de France, Philippe Auguste, à Bouvines (1214), Frédéric II devient maître de l'Allemagne. Couronné empereur en 1220, il entre en conflit avec plusieurs villes italiennes, regroupées de nouveau en 1226 dans la Ligue lombarde, et avec le pape Grégoire IX, qui l'excommunie en 1227. Il se rend en Terre sainte et, ayant obtenu du sultan d'Égypte la cession de Jérusalem, il se couronne « roi de Jérusalem » (1229), puis se réconcilie avec le pape en 1230 (paix de San Germano). De nouveau confronté à la révolte des cités de la Ligue lombarde et de Toscane, il est excommunié une nouvelle fois en 1239. Puis le concile de 1245, convoqué par Innocent IV, le dépose. Il poursuit dès lors le combat sans arracher de victoire décisive.
Homme d'une grande ouverture d'esprit, il fait de Palerme une somptueuse capitale, où il attire de nombreux artistes, médecins, savants, juristes et philosophes, chrétiens et musulmans venus de tous les pays méditerranéens. Voulant faire du royaume de Sicile (l'île et l'Italie méridionale) un État moderne, il le dote d'une administration bureaucratique qui se heurte à une vive opposition. En revanche, en Allemagne, il accorde aux princes de telles libertés (en 1220 puis en 1231) que le royaume de Germanie devient une confédération d'États sous la direction lointaine de l'empereur.
