Il vécut surtout à Florence et à Milan, avant de partir pour la France, en 1516, à l'invitation de François Ier. Il est d'abord célèbre comme peintre, auteur de la Vierge aux rochers (deux versions, Louvre et National Gallery de Londres), de la Cène (Milan), de la Joconde et de la Vierge, l'Enfant Jésus et sainte Anne (Louvre), etc. Il a inventé le sfumato, modelé vaporeux qui lie subtilement les formes à l'atmosphère. Mais ce grand initiateur de la seconde Renaissance s'intéressa à toutes les branches de l'art et de la science, ainsi qu'en témoignent ses dessins, tour à tour d'une grande précision technique ou empreints d'une puissance visionnaire. Il a laissé de nombreux Carnets (textes et dessins) traitant des sujets les plus variés (mathématiques, perspective, anatomie, optique, mécanique, fortifications, hydraulique, géologie) qui le font considérer comme le plus puissant des esprits encyclopédiques de la Renaissance.
