Son chef-d'œuvre est le grand retable des Antonins d'Issenheim (v. 1512-1516, musée d'Unterlinden, à Colmar), d'un art expressionniste et visionnaire. Selon ses diverses configurations (mouvements des volets), ce retable offre tour à tour au regard : une Crucifixion ; une Nativité encadrée de l'Annonciation et de la Résurrection ; la Visite de saint Antoine à saint Paul l'Ermite au désert avec, pour pendant, la Tentation de saint Antoine. Un climat fantastique, souvent, y traduit l'intention mystique.
