Réalisant son premier film, Sang mêlé, en 1919, il est, pendant les années 1920, l'une des personnalités les plus marquantes du cinéma mondial, signant en Allemagne plusieurs œuvres qui se rattachent, par certains aspects, au courant expressionniste : les Trois Lumières (1921), le Docteur Mabuse (1922), les Niebelungen (1924), Metropolis (1927), gigantesque fable futuriste, les Espions (1928). Après avoir tourné M le Maudit (1931) et le Testament du Docteur Mabuse (1933), il refuse de continuer à travailler en Allemagne nazie et accepte les propositions des producteurs américains. Aux États-Unis, il entame une deuxième carrière et réalise notamment : Furie (1936), J'ai le droit de vivre (1937), la Femme au portrait (1944), le Secret derrière la porte (1948), l'Ange des maudits (1952), Désirs humains (1954), les Contrebandiers de Moonfleet (1954). Sa filmographie s'achève sur deux films tournés en Inde (le Tigre du Bengale et le Tombeau hindou en 1959) et un en Allemagne (le Diabolique Docteur Mabuse en 1960).
