Il a écrit 1 800 pièces profanes, 400 drames religieux (ou autos sacramentals), de nombreux intermèdes, un roman pastoral, l'Arcadie, des poèmes mystiques (le Romancero spirituel) et burlesques. Son génie dramatique est nourri de toutes les traditions historiques, religieuses et populaires de l'Espagne : l'Alcade de Zalamea (1600), Peribáñez et le Commandeur d'Ocaña [ou Pedro et le Commandeur] (1614), le Chien du jardinier (1618), Fuenteovejuna (1618), le Cavalier d'Olmedo (1641).
