Fils d'un tisserand de Gênes, sa jeunesse est mal connue. En 1476 ou 1477, il s'établit auprès de son frère Barthélemy, cartographe à Lisbonne, et participe sans doute à des expéditions maritimes sur les côtes d'Afrique. Persuadé de pouvoir atteindre l'Orient par l'Atlantique, il conçoit le projet de partir pour l'Asie orientale à la recherche de l'or qui permettrait de financer une ultime croisade pour libérer Jérusalem. Il expose son projet au roi de Portugal, qui lui oppose un refus (1484). Il passe alors en Espagne (1485) et, soutenu par les Franciscains, sollicite l'appui des Rois Catholiques, qui acceptent, une fois achevée la Reconquista, de financer en 1492 une petite expédition. Composée de trois navires (la Santa Maria, la Pinta et la Niña), celle-ci quitte Palos de Moguer, port d'Andalousie, le 3 août 1492. Le 12 oct., l'expédition arrive en vue d'une terre, sans doute une île des Bahamas, puis touche Cuba et Haïti, baptisée Hispaniola. L'expédition repart en janv. 1493 ; Colomb est accueilli triomphalement à son retour en Espagne et se fait confier une nouvelle expédition, forte de 17 navires. De 1493 à 1496, il découvre la Dominique, la Guadeloupe et poursuit l'exploration de Cuba. Au cours d'une troisième expédition, partie en 1498, Colomb découvre la Trinité et atteint pour la première fois la côte du continent américain (région de l'Orénoque). Accusé d'irrégularités financières, il est renvoyé en Espagne (1500). Il parvient cependant à réaliser une quatrième expédition (1502-1504), qui le conduit sur les côtes de l'actuel Honduras et à la Jamaïque.
Revenu en Espagne sans avoir trouvé le passage vers l'Ouest permettant d'atteindre les Indes, il meurt, déçu, mais non dans la misère, comme le veut la légende. Colomb fut sans doute le navigateur le plus hardi de tous les temps. Mais, pensant que les territoires qu'il avait découverts constituaient une annexe, peut-être lointaine, de l'Asie, il ignorait probablement qu'il avait ouvert la voie vers un nouveau continent.
