Sa fondation doit être attribuée aux Akkadiens (2325-2160 av. J.-C.). La Ire dynastie amorrite s'y établit (v. 1894-1881 av. J.-C.). Hammourabi, 6e roi de cette dynastie, en fit sa capitale. Souvent soumise par l'Assyrie, Babylone resta le principal centre intellectuel et religieux de la Mésopotamie. À la fin du VIIe s., une dynastie indépendante, dite chaldéenne, s'y établit. Son fondateur, Nabopolassar, prit part avec les Mèdes à la ruine de l'Assyrie. Son fils, Nabuchodonosor II, conquit Jérusalem (587 av. J.-C.) et déporta une grande partie de ses habitants. De son règne datent les principaux monuments de Babylone. La ville fut prise par Cyrus II (539), qui fit de la Babylonie une province de l'Empire perse. Xerxès démantela Babylone après sa révolte. Alexandre la choisit comme capitale de l'Asie et y mourut en 323 av. J.-C. Babylone déclina après la fondation de Séleucie sur le Tigre.
De plan rectangulaire, la cité du Ier millénaire était entourée de fortifications colossales. Ouvrant la voie processionnelle, la porte d'Ishtar (reconstituée à Berlin) était la plus importante. Un revêtement de briques émaillées en formait le décor.
