D'abord proche des néopositivistes du cercle de Vienne, il rompt avec eux en montrant la spécificité des théories scientifiques : celles-ci procèdent, en effet, selon lui, par essai et erreur et par conjectures et réfutations, non par induction (la Logique de la découverte scientifique, 1934). Le propre d'une théorie scientifique est d'être falsifiable, ce qui signifie qu'elle doit pouvoir être réfutée. Il a retracé la démarche épistémologique, telle qu'il l'a vécue et telle qu'il la préconise, dans la Quête inachevée (1974).
