Il côtoie le futurisme avec son Nu descendant un escalier (1912, musée de Philadelphie), puis s'écarte de la peinture, avec les premiers ready-mades, objets usuels ironiquement promus œuvres d'art (Roue de bicyclette, 1913). À New York, à partir de 1915, il est un des précurseurs de dada, courant auquel se rattache son œuvre intellectuellement la plus complexe, la Mariée mise à nu par ses célibataires, même, dite « le Grand Verre » (1915-1923, Philadelphie). Le pop art, le happening, l'art conceptuel, etc., ont fait de fréquents emprunts à ses pratiques et attitudes « anti-art ».
