Il fut, avec Diderot, le principal animateur de l'Encyclopédie, dont il rédigea le Discours préliminaire (1751), dans lequel il énonce les principes directeurs de l'entreprise. Il préconisa le recours à un rationalisme fondé sur l'expérience. Ses recherches de physique mathématique (problème des trois corps, précession des équinoxes, cordes vibrantes) l'amenèrent à étudier les équations différentielles et celles aux dérivées partielles. Il proposa une démonstration du théorème fondamental de l'algèbre. Dans le Traité de dynamique (1743), il énonça le principe qui porte son nom.
