Plusieurs fois ministre sous la IVe République, en 1965, il est candidat de la gauche à la présidence de la République et met en ballottage le général de Gaulle. Premier secrétaire du parti socialiste (1971), et l'un des instigateurs de l'union de la gauche, il est élu président de la République en mai 1981. Après le succès de la droite aux élections législatives de mars 1986, il nomme Jacques Chirac Premier ministre, inaugurant ainsi une période dite de « cohabitation » (qui s'achève en mai 1988). En 1988, il est réélu à la présidence de la République. En mars 1993, après la victoire de l'opposition aux élections législatives, il nomme Édouard Balladur à la tête du gouvernement. Cette nouvelle cohabitation se termine avec la fin de son mandat en 1995.
