Sa vie mouvementée (il combattit à Lépante où il perdit un bras, fut cinq ans prisonnier des pirates barbaresques, puis commissaire aux vivres de l'Invincible Armada, excommunié, emprisonné, avant de devenir familier de la cour de Philippe III) lui inspira l'humour et la satire de ses romans (Don Quichotte de la Manche [1605-1615] ; les Travaux de Persilès et Sigismonde, 1617), des Nouvelles exemplaires (1613) et de ses comédies ou tragédies (Numance).
Don Quichotte de la Manche, l'Ingénieux Hidalgo, est un roman en deux parties (1605-1615). Un vieux gentilhomme campagnard (Don Quichotte) passe son temps à lire des romans de chevalerie et finit par s'identifier aux héros de ses légendes favorites. Revêtu de vieilles armes et monté sur son vieux cheval Rossinante, il part à l'aventure et choisit comme « dame de ses pensées » une paysanne du voisinage, qu'il baptise « Dulcinée du Toboso ». Il est accompagné de son fidèle serviteur Sancho Pança, dont le bon sens s'efforce de remédier aux désastres nés de la folle imagination de son maître. La critique du XXe s. considère le personnage de Don Quichotte, qui se réfère à un code chevaleresque tombé en désuétude, comme le modèle du héros de roman moderne, désespérément en quête d'idéal dans un monde qui a perdu les valeurs du passé.
