Se destinant à la carrière ecclésiastique, il fait ses études à Paris, où il se lie aux milieux novateurs qu'inspirent Lefèvre d'Étaples, Guillaume Budé et Nicolas Cop, recteur de l'Université. Mais, en 1533, il est compromis dans le scandale d'une prédication de celui-ci à la rédaction de laquelle il a collaboré et qui prend parti pour les thèses de Luther. Dès lors, fuyant l'Inquisition et prêchant la Réforme, Calvin erre de ville en ville. À Bâle, en 1536, il publie en latin son Institution de la religion chrétienne, dont la version française paraîtra en plusieurs éditions successives de 1541 à 1560. Sa rencontre avec le réformateur genevois Guillaume Farel l'incite à s'établir à Genève, où il séjourne deux ans (1536-1538) avant d'en être chassé par les autorités à la suite d'un différend concernant l'autonomie des Églises. Il passe alors trois ans (1538-1541) à Strasbourg, où il enseigne la théologie. Il y rédige sa célèbre Épître à Sadolet, qui est une apologie de la Réforme, et son Petit Traité de la Sainte Cène.
Rappelé en 1541 à Genève, d'où il ne partira plus, Calvin peut désormais y édifier une communauté réformée correspondant à ses vues et faire de cette ville une « cité-Église » régie par les principes de l'Évangile. En 1555, sa victoire à la fois politique et religieuse est assurée, bien qu'assombrie par une certaine intolérance, notamment lors de l'exécution en 1553 du protestant Michel Servet. Néanmoins, jusqu'à la mort de Calvin, la paix règne dans Genève, devenue un havre de sécurité pour les réformés persécutés ; Genève est dotée, dès 1559, d'une Académie qui, sous la direction de Théodore de Bèze, forme une élite qui répandra la Réforme en Europe, tandis qu'un accord est conclu avec les autres Églises de Suisse (au prix, cependant, d'une rupture avec les luthériens allemands).
Le calvinisme, qui est, avec le luthéranisme, l'une des deux grandes branches mondiales du protestantisme, s'est surtout implanté, avec ses structures ecclésiales de type presbytérien, en France, aux Pays-Bas et, par l'intermédiaire de John Knox, en Écosse, puis en Amérique du Nord à la suite de l'immigration, et dans d'autres continents grâce aux missions. Sa théologie propre insiste sur l'absolue transcendance divine, sur la double prédestination (des uns au salut, des autres à la damnation), sur la justification par la grâce, qui opère de manière irrésistible, moyennant une foi exclusive dans la souveraineté de Dieu et un dévouement à sa seule gloire.
