Metteur en scène à la Biograph, il tourne plus de 450 courts-métrages de 1908 à 1913, posant les bases de la grammaire cinématographique : découpage préétabli, lumière artificielle, caméra mobile, plans variés, principes du montage alterné, « retour en arrière ». En 1915, la Naissance d'une nation, évocation grandiose de la guerre de Sécession, réalise une synthèse de sa vision cinématographique. En 1916, il tourne Intolérance, une deuxième superproduction sur le fanatisme, film dont l'audace déconcertera le public. Trois ans plus tard, avec Chaplin, Mary Pickford, Douglas Fairbanks, il fonde les Artistes associés.
Il a réalisé de nombreux films, passant de la comédie burlesque au western, de la parabole sociale (le Lys brisé 1919 ; À travers l'orage, 1920) à la reconstruction historique (les Deux Orphelines, 1922), adaptant aussi bien Jack London que Maupassant, Edgar Poe ou Dickens. Il tourne encore Abraham Lincoln (1930) et The Struggle (1931), films parlants.
